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Agents antileishmaniens ciblant le trafic de cellules hôtes

http://www.labex-lermit.fr/fr/recherche/projets/resistance/r3

Les leishmanioses sont un complexe de maladies parasitaires provoquées par des parasites à protozoaires du genre Leishmania transmis par un insecte vecteur, le phlébotome, et affectant l’homme et les animaux. La chimiothérapie anti-leishmanienne est chère, non spécifique, toxique et chimiorésistance est habituelle ou à risque. De nouveaux traitements sont nécessaires sur la base d’une chimiothérapie rationnelle. Des parasites tels que Leishmania se développent avec succès dans les cellules hôtes car ils détournent le mécanisme de trafic intracellulaire pour maintenir leur vacuole parasitophore dans laquelle ils prolifèrent. Nous avons identifié des inhibiteurs protégeant efficacement les cellules contre Leishmania infantum. Les composés principaux ont été sélectionnés en fonction de leur activité sélective contre les formes amastigotes intramacrophagiques, ainsi que de leurs propriétés physicochimiques favorables. La preuve de concept in vivo a été confirmée avec un dérivé dans un modèle d’infection chez la souris. La sélection ultérieure d’analogues sur des critères de toxicité nous a amenés à identifier un candidat médicament potentiel avec un analogue de secours ayant des propriétés physico-chimiques compatibles avec la production d’un médicament standard facile à produire et à faible coût pour administration orale pour le traitement de la leishmaniose. Le but ultime du projet est de développer une nouvelle classe de médicament oral anti-leishmanien, ciblant des composants de la machinerie intracellulaire de l’hôte au lieu de cibler les parasites, réduisant ainsi le risque d’acquisition de la chimiorésistance par les parasites. Nos objectifs sont d’élever le développement de composés principaux au stade TRL4 : un candidat-médicament et son substitut prêts pour des études de sécurité réglementaires et une évaluation clinique chez des patients atteints de leishmaniose. À cette fin, nous obtiendrons : (1) une synthèse à l’échelle supérieure dans un schéma compatible avec la production pharmaceutique ; (2) caractérisation physicochimique approfondie des meilleures formes cristallines assurant la stabilité, la solubilité après administration orale et formulation ; (3) un radiomarquage et une biodistribution du médicament et de ses métabolites chez la souris ; (4) Détermination de la dose et de la durée du traitement, évaluation de la toxicité aiguë et chronique ; (5) pharmacocinétique, métabolites et tolérance pré-réglementaire chez le chien ; (5) identification complète, synthèse et évaluation de l’activité antiparasitaire des principaux métabolites identifiés chez le chien ; (6) Mécanisme d’action de la protection des cellules contre la croissance parasitaire.