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Molécules fluorées et peptides d’intérêt thérapeutique (FLUOPEPIT)

La recherche développée par notre équipe se focalise sur de nouvelles méthodologies de synthèse autour la chimie peptidique et organofluorée, consacrée à la chimie médicinale ainsi qu’au développement de nouveaux procédés respectueux de l’environnement. Notre laboratoire dispose d’une longue expérience dans la conception de molécules biologiquement actives où l’introduction de substituants fluoroalkyles peut améliorer le profil pharmacologique des médicaments. Des exemples typiques sont les peptidomimétiques fluorés et les analogues de produits naturels : dérivés de l’artémisinine (anti-paludisme et anti-cancer) et d’analogues de styryl-lactone (anti-tumorale). Notre groupe a également une grande expertise dans la conception des unités peptidomimétiques et la synthèse d’inhibiteurs d’interactions protéine-protéine : anti-infectieux (anti-VIH), anti-tumoraux (inhibiteurs du protéasome) et anti-Alzheimer (modulateur de l’agrégation amyloïde). Ici sont résumées les principales thématiques de recherche du groupe :


Responsables

Pr. S. Ongeri et Dr. B. Crousse


Domaines d’expertise

  • agents anti-Alzheimer’s (mimes de brins et feuillets β, casseurs de feuillets β)
  • agents anti-tumor (inhibiteurs de protéasome)
  • agents anti-infectious (inhibiteurs de la protéase du VIH-1, de cabapénèmase)
  • interactions protein-protein
  • Chimie du fluor, phase fluorée
  • Synthèse peptidique et peptidomimétique


Collaborations

  • UMR 8612, Université Paris Sud, France : Pr. M. Taverna (Electrophorèse capillaire)
  • Université P. & M. Curie, Paris, France : Pr. Reboud (protease du VIH-1, protéasome) ; Pr. Lequin, Dr. Khemtemourian (Etudes conformationnelles par RMN, Spectroscopie de fluorescence, CD)
  • Università Insubria et Università degli Studi di Milano, Italie (Pr. Piarulli, Pr. Gennari, Pr. Gelmi)
  • Central Glass Ltd, Japon (réactifs fluorés)
  • Tosoh Ltd, Japon (réactifs fluorés)
  • Fiocruz, Rio de Janeiro, Brésil (produits naturels, chimie médicinale)


Personnel permanent


Etudiants/Post-docs

  • C. Berardet - Étudiant en thèse
  • F. Bizet - Étudiante en thèse
  • R. Tang - Étudiant en thèse
  • M. Chan Yao Chong - Étudiante en thèse
  • M. Skibinska - Étudiante en thèse
  • J. Laxio Arenas - Étudiant en thèse
  • J. Lesma - Étudiant en thèse


ANR : THERMONAPOL

Thermosensitive polymer nanoparticles for ultrasound-targeted delivery

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Molécules Fluorées d’intérêt biologique, issues de produits naturels (artémisinine, goniothalamine…)

Un des grands programmes de l’équipe ces dernières années a été l’amélioration du profil pharmacologique de produits naturels et de leurs sous-produits par l’introduction de groupes fluoroalkyles. En particulier, deux molécules ont suscité notre intérêt : l’artémisinine (antipaludique) et la goniothalamine (antitumorale), qui souffrent d’une mauvaise biodisponibilité orale (artémisinine) ou d’effets secondaires comme la génotoxicité et embryotoxicité (goniothalamine). L’introduction d’un groupe fluoroalkyle sur les positions stratégiques a permis le développement de nouvelles générations de molécules possédant de meilleures propriétés pharmacologiques.

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Phase fluorée, alcools fluorés

Les alcools fluorés, trifluoroéthanol (TFE) et hexafluoroisopropanol (HFIP) possèdent des propriétés particulières (acidité, polarité, haut pouvoir donneur de liaison Hydrogène, …), et permettent donc de réaliser des réactions propres et sélectives sans promoteur supplémentaires (acide de Lewis ou de Brönsted).

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Fluorinated building blocks

Le fluor est devenu un outil fondamental dans le développement de médicaments. Les composés trifluorométhylés sont particulièrement importants, comme en témoigne le nombre de médicaments et candidats-médicaments contenant du CF3 utilisés en clinique ou en développement.

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Conception et synthèse d’inhibiteurs fluorés de Carbapenemase (LabEx LERMIT)

http://www.labex-lermit.fr/fr/recherche/projets/resistance/r1

BUT : Cibler les carbapénémase pour lutter contre les bactéries à Gram négatif résistantes aux antibiotiques

La multirésistante (MDR) des agents pathogènes gram-négatifs, en particulier les entérobactéries, est un problème de santé publique à l’échelle mondiale. Le modèle MDR est relativement commun à la résistance apparaissant avec toutes les grandes classes d’agents anti-gram-négatives (par exemple β-lactamines, les fluoroquinolones et les aminosides), et dans certains cas, la résistance à tous les médicaments disponibles. Ceci est particulièrement inquiétant compte tenu de la pénurie actuelle de nouveaux composés actifs contre les MDR Gram négatif.

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Amyloid protein aggregation inhibitors

- Comprehensive understanding of the aggregation process of amyloid proteins : Aβ1-42 involved in Alzheimer’s disease and hIAPP involved in type II Diabetes
- Inhibition of the aggregation process by the design of small peptides and peptidomimetics
- Discovery of selective diagnostic tools to detect toxic soluble species of amyloid proteins

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Fluorinated Proteasome inhibitors and substrates

We have described the synthesis of a library of new pseudopeptides and their inhibitory activity of the rabbit 20S proteasome chymotrypsin-like (ChT-L) activity.

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Modélisation moléculaire

L’objectif de l’équipe « modélisation moléculaire » est de soutenir la conception rationnelle de nouveaux composés ciblant des molécules et des complexes biologiques, en utilisant diverses techniques récentes, incluant les calculs quantiques moléculaires, des simulations dynamiques moléculaires « tout atome », et la modélisation "gros grain".

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Publications (2008-)

  1. Towards a general synthesis of di-aza-amino acids containing peptides ; F. Bizet, N. Tonali, J.-L. Soulier, A. Oliva, J. Kaffy, B. Crousse, S. Ongeri
    - N. J. Chem., 2018, DOI : 10.1039/C8NJ03635G.
  2. Binding modes of a glycopeptidomimetic molecule on Aβ protofibrils : Implication in its inhibition mechanism ; L. Tran, J. Kaffy, S. Ongeri ; T. Ha-Duong
    - ACS Chem. Neurosci. 2018
  3. Structure-activity Relationships of β-Hairpin Mimics as Modulators of Amyloid β-Peptide Aggregation ; N. Tonali, J. Kaffy, J.-L. Soulier, M.L. Gelmi, E. Erba, M. Taverna, C. van Heijenoort, T. Ha-Duong, S. Ongeri
    - Eur. J. Med. Chem., 2018, 154, 280-293
  4. Asymmetric synthesis of new cyclic fluorinated amino‐acids ;Hao J., Milcent T., Soloshonok V., Ongeri S., Crousse B.
    - Eur J. Org. Chem. 2018, 3688–3692

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Bioorganic and Medicinal Chemistry of Fluorine (Book)
J.-P. Bégué et D. Bonnet-Delpon

Edition - June 2008
72.90 Euro
2008. 366 Pages, Hardcover
ISBN-10 : 0-470-27830-7
ISBN-13 : 978-0-470-27830-7 - John Wiley & Sons

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