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NICOFIVE Découverte de modulateurs allostériques ciblant les récepteurs nicotiniques α5

L’équipe de Chimie des Substances Naturelles (D. Joseph) est partenaire du projet ANR NICOFIVE associant deux équipes de l’Institut Pasteur, l’unité des Récepteurs-Canaux (P.-J. Corringer, coordinateur) et l’unité de Bio-informatique Structurale (A. Blondel). L’objectif est de découvrir des ligands spécifiques de la sous-unité accessoire α5 des récepteurs nicotiniques. Agissant comme modulateurs allostériques positifs, ces ligands auront des applications cliniques directes en thérapeutique pour le traitement de l’addiction au tabac et le cancer du poumon. Sur la base d’une protéine modèle mutée de l’AChBP et des premiers « hits » identifiés, ce projet entend développer une stratégie innovante de découvertes de novo de PAMα5. Celle-ci allie approches par fragments et chimie click in situ au criblage de molécules par docking in silico et SPR ainsi qu’à la résolution de co-structures cristallographiques. Nous proposons donc au travers d’une approche multidisciplinaire combinant des expériences de biochimie, d’électrophysiologie et de biologie structurale à la modélisation moléculaire, la synthèse organique et la chémobiologie de relever le défi de la conception d’une nouvelle classe de modulateurs allostériques de récepteurs nicotiniques α5.